Phenylbutazon, Oxyphenbutazon:
Bei beiden Substanzen ist neben der analgetischen Wirkung vor allem die starke antiphlogistische Wirkungen interessant. Die Risiko-Nutzen-Abwägung dieser Substanzen wurden 1984 aktualisiert, als bekannt wurde, daß ihre Verwendung zu mindestens 1030 Todesfällen geführt hatte. Als Ursache standen Blutbildschäden (aplastische Anämien und Agranulozytosen), Magen-Darm-Blutungen und seltener eine Hepatitis im Vordergrund (11). Auch hier ist wieder die Frequenz schwierig zu bestimmen. Zwei Studien sprechen von einem Todesfall durch Blutbildschäden pro ca. 30.000 Verwendungen (12, 13). In der oben zitierten Boston-Studie (4) wurde ein Fall von aplastischer Anämie (Mortalität ca. 50%) pro ca. 150.000 Patienten erfaßt. Auf jeden Fall haben diese Daten zu einer erneuten Diskussion über die Risiko-Nutzen-Verhältnisse geführt und zahlreiche Maßnahmen und Indikationseinschränkungen bewirkt. Für Oxyphenbutazon (Tanderil: bis 1984) hat die Firma Geigy sich zur Zurückziehung entschlossen, nachdem trotz Einschränkung der Indikation der Absatz nicht (!) entsprechend zurückging. Phenylbutazon (Butazolidin; Tomanol: plus Isopropylaminophenazon, Ambene N: plus unzweckmäßige Vitaminzugabe) soll nur als Mittel zweiter Wahl (für Mittel erster Wahl siehe nächste Pharmainformation) gegeben werden, und zwar bei aktiver, ankylosierender Spondylitis (M. Bechterew), akuter Gichtarthritis, aktiver rheumatischer Polyarthritis und aktivierter Arthrose, wenn andere Mittel nicht wirksam sind ; also sicherlich nicht mehr als Routinemittel bei radikulären Schmerzen (z. B. "Ischialgie"). Es gibt vor allem auch Stimmen, die für einen völligen Verzicht auf diese Mittel eintreten. In Norwegen z. B. wurde die Registrierung bereits 1984 entzogen (14). Kombinationen von Butazolidin mit Cortison (Ambene, Delta-Tormanol B12) sind nicht zweckmäßig, da sie z. B. das Magenulcusrisiko einschließlich der Perforation erhöhen (15). Diese Mittel wurden in der Bundesrepublik Deutschland bereits zurückgezogen, und es ist zu hoffen, daß dies auch in Österreich endlich geschieht. Weitere Pyrazolderivate sind Mofebutazon (Monobutyl), Feprazon (Zepelin), Kebuzon (Ketazon) und Azapropazon (Prolixan). Die Nachteile dieser zum Teil neueren Substanzen sind, daß man über die Schwere und Häufigkeit ihrer Nebenwirkungen relativ wenig weiß. Für Azapropazon z. B. sollen Blutbildschäden seltener sein (1) dafür ist diese Substanz durch Photosensibilisierung belasteter (8). Feprazon (Zepelin) ist auf Grund englischer Statistiken (15a) häufig durch schwere Nebenwirkungen belastet und wurde in England bereits zurückgezogen (15a). Bis zum Vorliegen von überzeugenden Daten, daß die anderen Präparate weniger durch Blutbildschäden und andere schwerwiegende Nebenwirkungen belastet sind, sind sie mit der gleichen Zurückhaltung wie Butazolidin zu behandeln und eher nur als Mittel zweiter Wahl einzusetzen. Besonders gilt dies natürlich für Kombinationen mit allen möglichen Analgetica, Cortison oder Venenmittel (Mofebutazon: Clinit, Buta-Lyseen Hommel, Phlebiven forte Drg.; Kebuzon: Rheumesser, Azapropazon: Algo-Prolixan). Es erscheint einfach nicht annehmbar, daß wir bei jedem einzelnen Pyrazolderivat von neuem erst nach Todesfällen von einer verbreiteten Verwendung über eine strengere Indikation letztendlich zum Rückzug der Präparate kommen.
Abschließend sei wieder einmal auf die gerade für Pyrazolderivate typischen Schäden (Ischiadicuslähmungen, Nebenwirkungen bei versehentlicher i. a. Injektion) bei nicht sehr sorgfältiger i. m. Injektion (16) und auf die Wechselwirkung mit anderen Pharmaka (Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung und in der Folge lebensgefährliche Blutungen bei Antikoagulantien und hypoglykämischer Schock bei oralen Antidiabetica) hingewiesen

 

Vitamin B-Zusatz zu Analgetika
Seit vielen Jahren gibt es Kombinationspräparate von Analgetika mit Vitamin B, insbesondere mit der Indikation neuropathische Schmerzen. Im Jahre 1994 hat eine Monographie des Deutschen Bundesgesundheitsamtes festgestellt, dass kein ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial für den positiven Beitrag von Vitamin B1, B6 und B12 in der Kombination mit Diclofenac vorliegt (10). Erfreulicherweise sind parenterale Kombinationspräparate von Diclofenac und Vitamin B bereits vom Markt verschwunden, die bei offensichtlich fehlendem Nutzen der Vitamin B-Zugabe mit dem Risiko des anaphylaktischen Schocks durch parenterale Gabe von Vitamin B belastet waren. Es verbleiben unzweckmäßige orale Kombinationspräparate (Ambene, Diclovit, Dolonerv, Doloneurobion, Neurofenac, Rheumesser, Sigmalin B6), für die eine bessere Wirkung gegenüber dem Schmerzmittel als Monopräparat nicht belegt erscheint.

Zusammenfassend können wir feststellen: Eine zusätzliche Gabe von Vitaminen ist heute nur bei belegtem Nutzen zu vertreten. Andernfalls ist nicht nur kein Nutzen, sondern in einigen Fällen sogar ein Schaden zu erwarten.

 Eine Ausnahme in Richtung COX-2-Selektivität ist Nimesulid (Aulin, Mesulid), das vor der Unterscheidung in COX-1- und COX-2-Inhibitoren allerdings nur in wenigen Ländern zugelassen war. Dessen Selektivität in der klinischen Anwendung ist aber keinesfalls in großen klinischen Prüfungen mit hoher statistischer Aussagekraft gezeigt,

NierenfunktionDie Hemmung der homöostatischen Prostaglandin-Antwort stellt die häufigste unerwünschte Wirkung von NSAID auf die Nierenfunktion dar. Die bisherige Datenlage weist darauf hin, dass Salzretention, Ödeme und Hypertonie unter Coxiben mit ähnlicher Inzidenz wie unter anderen NSAID auftreten

Eine nachträgliche Auswertung von VIGOR und CLASS hat für Rofecoxib eine signifikant höhere Inzidenzkardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfälle, Todesfälle) ergeben als für das VergleichsNSAID.Für beide Coxibe waren Myokardinfarkte bei Vergleich mit einer großen historischen Placebogruppe aus einer Studie zur Primärprävention mit ASS signifikant häufiger (19). Da kardiovaskuläre Ereignisse in bisherigen Prüfungen aber kein prospektiv definierter Endpunkt waren, ist angesichts dieser nachträglich erhobenen Daten eine klinische Prüfung mit diesem vorher festzulegenden Endpunkt nun dringend erforderlich! Erklären lässt sich ein mögliches kardiovaskuläres Risiko der Coxibe durch Hemmung der COX-2-vermittelten Produktion von Prostacyclin, ein im Endothel gebildetes vasodilatatorisches und antithrombotisches Prostaglandin. Es wirkt dem in Thrombozyten unter COX-1-Einfluss gebildeten Thromboxan A2, welches zu Plättchenaggregation und Vasokonstriktion führt, entgegen. Dieses mögliche prothrombotische Risiko von COX-2-Inhibitoren ließe sich durch gleichzeitige Gabe von niedrig dosierter ASS verhindern (ASS hemmt die COX-1-abhängige Bildung von Thromboxan A2). ASS auch in niedriger Dosierung ist in Kombination mit COX-2-Inhibitoren aber kontraindiziert, da sie das Risiko gastrointestinaler Störeffekte erhöht. Aus diesem Grund und da das kardiovaskuläre Risiko der Coxibe unsicher ist, sollten diese, solange keine eindeutigen Daten vorliegen, an Patienten/innen mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht verabreicht werden.

Vor kurzem wurde der COX-2 Hemmer Rofecoxib (Vioxx) weltweit vom Markte genommen. Wir haben in der Pharmainfo XVI/4/2001 die COX-2 Hemmer besprochen. Positiv bewertet wurde die Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen durch diese Medikamente im Vergleich zu den bisherigen NSAID. Kritisch wurde aber auf die erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere in einer Studie mit Rofecoxib, hingewiesen. Basierend darauf wurde festgestellt: "Erklären lässt sich ein kardiovaskuläres Risiko der Coxibe durch Hemmung der COX-2 vermittelten Produktion von Prostacyclin, einem antithrombotischen Prostaglandin. Coxibe sollten bei Patienten/innen mit kardiovaskulärer Erkrankung nicht verwendet werden. Eine klinische Prüfung bezüglich des Endpunktes kardiovaskulärer Ereignisse ist dringend erforderlich". Für Vioxx ist diese Prüfung erfolgt. Das Ergebnis war: Pro ca. 130 Patienten/innen, die ein Jahr mit Vioxx behandelt wurden, trat zusätzlich ein kardiovaskuläres Ereignis (einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall) auf. Wir verzichten auf eine Hochrechnung auf die ca. 2 Millionen Patienten/innen, die Vioxx eingenommen haben.

Für die anderen COX-2 Hemmer (Celecoxib: Celebrex; Valdecoxib: Bextra; Parecoxib: Dynastad; Etoricoxib: Arcoxia) sind nun ebenfalls entsprechende Studien notwendig. Bis diese vorliegen gilt, dass bei Risikopatienten/innen für kardiovaskuläre Erkrankungen auch andere Coxibe derzeit, insbesondere bei Langzeittherapie, schwer zu vertreten sind (siehe auch NEJM 351,1709,2004). Eine zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure löst dieses Problem nicht, da durch diesen Zusatz die Reduktion gastrointestinaler Nebenwirkungen durch COX-2 Hemmer wieder aufgehoben wird (siehe Pharmainfo XVI/4/2001). Es gibt keine zwingende Indikation für Coxibe, da eine niedere Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen auch mit der Kombination bewährter NSAID (auch zusätzlich mit Acetylsalizylsäure) und Protonenpumpenblockern erzielt werden kann.

Dosierung: initial 100-150mg, maximal 200mg über einige Tage, Kinder ab 6  –2 mg/Kg/Tag

Halbwertszeit: 1-2 Stunden

Resorption: oral vollständig, rectal keine Herstellerangaben, selbe Dosisempfehlungen 50%?,

perkutan: ca  6% okklusiv bis zu ca 18%

maximale Plasmakonzentration: oral nach 2 Stunden, rectal nach 1 Stunde

maximale Konzentration in der Synovia: 2 Stunden nach  max. Plasmakonzentation höher als im Plasma bleibt bis zu 11 Stunden höher als im Plasma

Der Wirkstoff wird während der 1. Leberpassage zu 50% metabolisiert  dadurch höhere Verfügbarkeit  bei parenteraler Gabe!

Elimination: 60% renal, 40% über die Leber. Bei Kreatinin-Clearance < 10ml/min 4fache Plasmakonzentration

Vergleich: Naproxen 95% renale Elimination  KI: Kreatinin-Clearance < 20ml/min

Bei stabilem Serumkreatinin kann die Kreatinin-Clearance geschätz werden:

(140 – Alter) x Körpergewicht ( x 0.85 bei Frauen)

72 x Serumkreatinin

Zur intramuskulären Injektion nicht steroidaler Antirheumatika:

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) sollen akute Schmerzen schnell lindern. Damit der Wirkstoff rasch anflutet, hat man lange Zeit intramuskuläre (i.m.) Injektionen bevorzugt. Nach parenteraler Anwendung von Diclofenac und anderen NSAR besteht jedoch eine besondere Gefährdung durch Schockreaktionen (vgl. a-t 11 [1994], 109) 1 [1989], 5). Auch sulfitfreie Zubereitungenn  sind betroffen. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft schätzt das Risiko auf 1 : 400.000, bei Einnahme oder rektaler Anwendung um ein Vielfaches niedriger. Die i.m.-Injektion kann zudem mit Nervenschäden, versehentlicher intrarterieller Injektion, Hämatomen, Nekrosen, Abszessen und Sepsis einhergehen (a-t 9 [1995], 95). In-vitro Untersuchungen deuten auf eine mögliche Schwächung der Immunabwehr durch NSAR hin, die lokale Infektionen begünstigen kann. Auf die i.m.Injektion kann meist verzichtet werden. Maximale Plasmakonzentrationen sind nach Einnahme einer wässrigen Diclofenaclösung (dispersible Tabletten, ab 20 Minuten) praktisch genauso schnell erreicht wie nach i.m.-Gabe (15 Minuten). Daher lässt sich auch die einmalige Injektion zur Therapieeinleitung, (nach vorheriger Aufklärung, über die Risiken) nur rechtfertigen, wenn die Einnahme nicht möglich ist (z.B. bei Erbrechen) oder vom Patienten abgelehnt wird. Es empfiehlt sich, schriftlich zu dokumentieren, warum man vom Behandlungsstandard abweicht. Ein Notfallbesteck soll bereitstehen. Der Patient ist nach der Injektion mindestens eine Stunde zu überwachen (ECKARDT, A. et al.: Akt. Rheumatol. 22 [1997], 117/ati d).

„Die Applikationsart spielt eine wesentliche Rolle für die Sensibilisierungshäufigkeit: Das Risiko einer Allergieentstehung nimmt mit folgender Reihenfolge zu:

oral < intravenös < intramuskulär < subkutan < topisch.“

(Johannes Ring (1988) Angewandte Allergologie S.213 WMV-Verlag)